12月1日，我校生命科学学院“林源天然产物生物合成”团队的薛哲勇教授课题组，联合厦门大学袁吉锋教授，在天然产物研究领域国际顶级期刊Natural Product Reports（影响因子15.111，生化与分子生物学一区，化学一区）发表了题为“Natural products of pentacyclic triterpenoids: from discovery to heterologous biosynthesis （天然产物五环三萜：从发现到异源生物合成）”的长篇综述文章。本研究获得国家自然科学基金区域创新联合项目（U21A20243, U22A20369）支持。
图1 图形摘要
五环三萜是一类重要的植物次生代谢产物，由6个异戊二烯单元连接而成，以闭合五环为母体的三萜类化合物，根据其苷元的不同，可分为多种类型。五环三萜不仅参与植物的通讯、防御和感觉调控，还具有广泛的药理作用和重要的生物活性。研究表明，五环三萜在保护心脑血管、提高免疫能力、降低血糖、抗炎、抗氧化、抗疲劳、抗艾滋以及抗癌等方面发挥着重要的作用。然而，五环三萜类化合物自然资源匮乏、植物体内含量低、生长周期长、结构较为复杂，难以从天然植物体中大量提取，严重限制了五环三萜的开发和应用。可以说，五环三萜与人类的健康息息相关，广泛开发和应用五环三萜迫在眉睫。因此，亟待开辟出五环三萜规模化生产的新途径。
图2 五环三萜类化合物的主要分类和结构
图3 五环三萜类化合物在自然界中的主要分布
图4 五环三萜类化合物在真菌和海洋生物中的主要分布
文章总结了五环三萜的结构、分类、分布与生物活性，详细归纳了五环三萜皂苷的生物合成途径，分析了五环三萜生物合成中参与转录调控的OSC、CYP450、UGT、HMGR、FPS、SS、SE等关键酶基因的功能，同时还讨论了AP2/ERF、bHLH、bZIP、WRKY、MYB等转录因子以及miRNA在转录及转录后水平上对三萜代谢通路的调控作用。
图5 五环三萜类化合物的生物合成途径
异源生物合成借助异源宿主本身的生物系统来合成特定的目标天然产物，具有生长快速、营养要求简单、遗传操作方法成熟可靠等众多优点，尤其是在大规模培养上，已经积累了大量成熟的经验，为未来的天然产物产业化指明了出路。代谢工程、酶工程、细胞工程、发酵工程等调控技术的快速发展，为五环三萜皂苷的积累拓宽了渠道。与异源微生物相比，由于在植物转化中遇到的挑战，植物作为合成天然产物底盘的能力和价值在很大程度上被低估了。植物宿主具有许多天然优势，如光合作用系统、极其丰富的酶库和各种细胞室，这些优于微生物。因此，以植物为底盘具有巨大的应用潜力。
图6 参与五环三萜生物合成的OSCs系统发育树
图7 参与五环三萜生物合成的CYP450s系统发育树
随着合成生物学的发展，微生物中重要植物代谢途径的重建已成为研究热点。通过代谢途径优化、候选基因库筛选、基因功能鉴定、多基因表达调控等，已经实现了各种天然产物的微生物从头合成或半合成，酿酒酵母和毕赤酵母异源宿主的选择是天然产物异源生物合成的重要环节。构建微生物细胞工厂，利用多组学和大数据进行生物活性物质生物合成途径功能基因的发掘和代谢调控网络的研究，将生物合成融合人工智能技术，实现生物全合成的智能化、自动化、高效化将是生物合成的新趋势。
图8 五环三萜皂苷的异源生物合成途径
此外，作者还对植物底盘和微生物细胞工厂异源生物合成的最新进展和特点进行了比较和讨论；提出了提高三萜皂苷积累的潜在策略，如底盘的选择、挖掘和优化特征元件（启动子优化、密码子优化、基因拷贝数优化）、底盘细胞的系统优化、异源生物合成的前体供应、途径调控和途径重建、转录因子和miRNA在植物底盘三萜合成途径上的调控、细胞工程（植物反应器）、酶工程、代谢工程等策略，为三萜皂苷的生物合成提供指导。论文最后，作者对五环三萜的生物合成的未来进行了展望，旨在为五环三萜的大量合成、开发和应用提供策略和参考。
图9 提高三萜皂苷积累的策略
我校生命科学学院发育生物学科带头人、植物天然活性物质生物合成与利用重点实验室主任薛哲勇教授和厦门大学生命科学学院闽江学者特聘教授袁吉锋教授为论文共同通讯作者，薛哲勇课题组博士生李艳林为论文第一作者，华欣副教授、硕士生李林泳、宋文惠和李敏参与了论文信息搜集工作；李玉花教授团队成员王宇副教授参与了论文写作并提出了宝贵修改建议；北京农林科学院林业果树研究所王晶副研究员参与了论文写作并提出了宝贵建设性意见。
文章链接：https://doi.org/10.1039/d2np00063f
