近期，我校生命科学学院隋广超教授团队在国际著名学术期刊Nature Communications (一区TOP，IF: 16.6)发表了题为“G-quadruplexes promote the motility in MAZ phase-separated condensates to activate CCND1 expression and contribute to hepatocarcinogenesis”的研究论文。研究揭示了启动子中G-四链体通过增强MAZ蛋白相分离凝聚体的动态性以激活CCND1表达并促进肝癌进展的新机制。
G-四链体（G-quadruplex，G4）是一种非经典的核酸二级结构。近期大量研究发现，G4主要作为一个转录激活的顺式作用元件。更重要的是，比常规dsDNA相比，启动子G4结构可更高效地募集转录因子进而激活基因转录。此外，越来越多的证据表明，基因组中G4富集与肿瘤发生有关，G4普遍存在于高扩增和/或高表达的癌基因的启动子中。然而，G4如何招募转录因子和转录调节因子形成转录复合物，进而激活癌基因转录的详细机制仍然是未解之谜。隋广超教授团队一直致力于破解此类难题，近期获得了创新性突破。
生物大分子的液-液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）是近年来快速发展的生命科学研究领域。在细胞中，某些无膜细胞器，包括蛋白质或者核酸分子可以通过多价相互作用，在原本均一的生物环境中产生物理化学性质不同的另一相。近期的研究发现，细胞中的许多生物学功能与相分离有关，例如，超级增强子的相分离凝聚机制对基因转录激活的调节；相分离在细胞信号转导、细胞周期调控、RNA剪接、代谢调控、染色质结构调控等重要基础生命活动中发挥重要功能。
MAZ是具有致癌活性的转录因子，然而，目前关于MAZ调控基因表达的分子机制知之甚少。CCND1作为著名的促进增殖的基因，在细胞周期进程中起着至关重要的作用，是潜在的癌症治疗靶点。该研究验证了CCND1启动子区存在G4，并且该G4结构的形成可激活CCND1基因转录。重要的是，CCND1启动子G4可募集MAZ形成MAZ/G4相分离凝聚体，并增强包含许多转录共激活因子的MAZ相分离凝聚体的动态性，以激活CCND1表达并促进HCC的致癌表型。
该研究揭示了启动子中G4结构通过LLPS机制募集转录因子和转录调节因予以激活癌基因表达的新模型，发现了肝癌发生的新颖调控机制。
G4募集MAZ形成MAZ/CCND1-G4相分离凝聚体以促进癌基因表达和肝癌发生的示意图模型
本课题组的在站博士后王文梦是论文的第一作者，李当当副教授是论文的并列第一和共同通讯作者。徐晴晴和程嘉惠等同学也参与了该项工作。
